Susan Murphy (Reese Witherspoon) está prestes a se casar com Derek Dietl (Paul Rudd), um repórter de TV que sonha em ascender profissionalmente. No dia de seu casamento ela é atingida por um meteorito, oriundo de um planeta que explodiu recentemente. A radioatividade do objeto espacial faz com que ela cresça até a altura de 15 metros. Sem saber o que está ocorrendo, Susan é capturada pelo exército e confinada em uma base secreta, onde estão alojados outros monstros - Dr. Barata (Hugh Laurie), Elo Perdido (Will Arnett), B.O.B. (Seth Rogen) e Insectossauro. Todos deveriam permanecer isolados da sociedade, mas um súbito ataque alienígena faz com que o presidente dos Estados Unidos, Hathaway (Stephen Colbert), aceite o plano de libertá-los para que possam combater o novo inimigo.