Desde que era só um monstrinho, Mike Wazowski (Billy Crystal), agora a caminho da universidade, sonha em se tornar um Assustador. E ele sabe melhor do que ninguém que os melhores Assustadores estudam na Universidade Monstros (UM). Mas durante o primeiro semestre na UM, os planos de Mike saem dos trilhos quando seu caminho cruza com o do sabichão James P. Sullivan, Sulley (John Goodman), um Assustador nato. O espírito competitivo fora de controle da dupla os leva a serem expulsos do programa de assustadores de elite da universidade. Com seus sonhos temporariamente destruídos, eles percebem que terão que se unir e trabalhar com um estranho e rejeitado grupo de monstros se quiserem ter alguma esperança de acertar as coisas.