Ecks (Antonio Banderas) é um famoso ex-agente do FBI, que abandonou a carreira depois da morte de sua esposa. Reconhecido por seus trabalhos, Ecks recebe um apelo para retornar a ativa em uma difícil missão: encontrar uma arma química de efeitos terríveis. 
Mas durante suas investigações, Ecks se depara com sua antiga rival, Agente Sever (Lucy Liu), que está atrás da mesma arma que ele. Assim, Ecks e Sever unem suas forças e suas habilidades para ambos derrotarem um inimigo comum.